杨洪毅 | 郑州大学第一附属医院生殖医学中心副主任技师

　　黄凯 | 郑州大学第一附属医院生殖医学中心主治医师

　　许宁 | 郑州大学第一附属医院生殖医学中心男科医师

　　前  言

　　低促性腺激素性性腺功能减退症(Hypogonadotrophichypogonadis,HH)是指因下丘脑或垂体功能障碍导致性腺不发育或功能减退的一类疾病，男女均可患病。

　　因不明先天性因素致病称为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症，而因鞍区肿瘤、外伤、感染或者放化疗等明确的原因而患病则称为继发性低促性腺激素性性腺功能减退症。该疾病主要表现为第二性征不发育和配子生成障碍。

　　案例经过

　　患者男性36岁，2019年4月因垂体泌乳素瘤术后2年未育来我中心就诊，多次精液检查显示无精，性激素六项结果显示FSH 1.3mIU/mL、LH 0.9mIU/mL、PRL 39.07ng/mL、T 0.36ng/mL，B超显示双侧睾丸小体积4.5/5.2mL，结合病史诊断为继发低促性腺激素性无精症。

　　患者曾间断生精治疗1年，效果不佳；其妻子34岁，AMH 3.47ng/mL，基础内分泌显示其卵巢功能尚可，B超宫腔镜显示子宫正常，输卵管通畅。

　　双方因年龄问题，急于解决生育问题，要求行供精人工授精（AID）助孕。考虑到男患者继发性低促性腺激素性性腺功能减退症引起的无精子症，仍有产生精子的可能，故建议供精助孕治疗期间男方继续给予内分泌治疗，首先给予HCG+HMG的双促治疗，结果激素反应差，泌乳素升高，随后给予溴隐亭治疗。

　　2019年5月和7月AID助孕2周期均未孕，患者欲行供精试管助孕。幸运的是此时男方在接受溴隐亭治疗3个月后，泌乳素降至正常，激素反应良好，复查精液显示精子浓度3×106/mL，前向运动（PR）精子20%，DFI 43.6%，生精功能明显改善。

　　遂改行自精二代试管（ICSI）助孕治疗，2020年8月取卵13枚，受精11枚，移植8C/II、6C/II2枚胚胎，移植13天血HCG1030mIU/mL，移植34天B超显示临床妊娠，宫内单活胎。

　　

　　

　　案例分析

　　临床案例分析：

　　本案例中男患垂体瘤手术后，第二性征发育不良，通过患者病史结合内分泌等检查，不难得出垂体泌乳素瘤术后继发低促性腺激素性无精子症的诊断。但本案例的关键是如何制定治疗策略解决其生育问题。

　　精子发生是睾丸生精细胞在人体生殖内分泌尤其是FSH、LH和T的调控下的一个复杂过程。FSH作用于睾丸支持细胞，通过调节支持细胞来调控精子发生；LH则作用于睾丸间质细胞刺激睾酮的产生，T与FSH共同作用于支持细胞以达到促生精的作用[1]。HH患者可以通过外源性补充激素来达到促生精的作用。

　　患者就诊前曾阶段治疗效果不佳，在我中心HCG+HMG治疗2月后睾丸体积及精液情况无明显变化，血清FSH、LH、T指标不升反降让临床医生倍感疑惑。

　　在与检验医师沟通确认检验结果无误后，给予患者溴隐亭抑制垂体泌乳素分泌，PRL下降，FSH、LH、T开始回升，睾丸体积有增大迹象。继续溴隐亭配合生精治疗3个月后，患者终于检测到精子产生了。此时患者刚刚经历两次AID助孕失败，正欲改行供精试管，这个消息让情绪低到极点的患者夫妇再次振作起来。接下来的过程就回到生殖医生熟悉的轨道上来了，患者行自精二代试管成功妊娠。

　　检验案例分析:

　　男方内分泌生精治疗期间包括后期助孕女方卵泡监测过程中血清FSH、LH、T、E2、PRL水平的监测起到了关键作用。男患者内分泌生精治疗过程初期，血清激素指标让临床医生倍感疑惑。检验医师查看实验室质控，未发现异常，确认检验结果无误。

　　但连续两次PRL的轻度升高引起了我们的关注，因PRL是一个对环境敏感激素，嘱患者平静后复测，依然升高。会不会是患者泌乳素瘤复发引起PRL升高，而高的PRL影响了治疗效果？

　　患者垂体泌乳素瘤术后核磁虽未见明显变化，但PRL升高提示存在功能性微小瘤体生长，同时也提示垂体可能有部分分泌功能的发育。所以PRL的升高可能引起垂体残存功能的反馈抑制，从而影响FSH和LH对睾丸的生精作用。

　　于是我们建议给予患者溴隐亭抑制垂体泌乳素分泌，随后的情况证实了我们的猜想：PRL下降，FSH、LH、T开始回升，睾丸体积有增大迹象。继续溴隐亭配合生精治疗3个月后，患者终于检测到精子产生了。

　　准确且稳定的检测结果是辅助生殖技术中生殖内分泌水平监测过程中基本要求。生殖激素往往呈周期性变化，且有昼夜节律，容易受到自身情绪及外界环境的影响。生殖激素检测要求上午8-10时空腹采血，采血时需平静10-15分钟，尽可能排除干扰因素。

　　垂体分泌的激素如LH、FSH及PRL呈脉冲性分泌，必要时需要间隔半小时多次抽血混合检测，以保证结果准确。泌乳素是一个敏感激素，其分泌水平容易受许多生理性活动的影响，情绪、紧张、运动、性冲动、积极乳头、饱餐、饥饿等都可能引起生理性升高。

　　临床上一般要求在平静状态下抽血检测，且要求必要时要重复抽血复查。本案例中患者本身为泌乳素瘤患者，排除生理性及外界环境干扰后，泌乳素仍升高提示可能为泌乳素瘤复发引起的病理性升高。

　　

　　

　　

　　知识拓展

　　1、男性不育与生殖内分泌的异常有密切关系。与女性生殖内分泌调节一样，人体下丘脑-垂体-性腺轴的相互作用也同样影响着男性的生殖内分泌。下丘脑通过门脉系统分泌促性腺激素释放激素（GnRH），促进垂体前叶释放FSH、LH和PRL，而FSH、LH作用于睾丸促进睾丸发育、睾酮合成及精子生成。

　　同时下级靶器官合成的激素又可以反馈抑制上级靶器官激素的分泌。本案中内分泌治疗过程中即是体内的高PRL的反馈抑制，导致FSH及LH降低进而影响睾丸的发育和生精功能。

　　2、临床上HH的治疗主要包括：睾酮替代治疗、促性腺激素（HCG/HMG）生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗3种方案。睾酮替代治疗的目的是促进第二性征的发育和维持性功能，但对生精有抑制作用；对有生育要求HH患者，可用促性腺激素或GnRH脉冲生精治疗[2]。

　　国内的经验治疗显示脉冲式GnRH生精疗效优于HMG/HCG联合治疗，3个月就可能有精子生成，而HCG/HMG治疗患者往往需要经过9-18个月治疗可产生精子[3]；但GnRH脉冲治疗要求垂体前叶存在足够数量功能正常的促性腺激素细胞，继发性HH往往不适用。

　　3、HH内分泌治疗过程中需要监测血清FSH、LH、T水平和睾丸体积及精液情况以评估治疗效果及时调整药物和/或剂量[4]。初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度是预测精子生成的重要指标，睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素；若治疗过程中睾酮水平持续低于1ng/mL（3.47nmol/L）或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大预示着效果不佳[5]。

　　4、HH内分泌治疗中当有精子生成时，如患者暂无生育需求可行精子冻存，若长期治疗仅少量精子生成，或自然妊娠困难者，可行辅助生殖技术提高妊娠率。对于继发性HH患者在化疗或手术前，提前冻存精液进行生育力保存是最佳选择。

　　案例总结

　　本案例中男患者垂体泌乳素瘤术后继发低促性腺激素性性腺功能减退症，表现为无精子症，患者夫妇因急于生育决定采用供精治疗。在各项检验检查证据的支持下考虑到男患者经治疗产生精子可能性较大，我们建议在男患者在供精助孕同时尝试内分泌治疗。

　　幸运的是通过临床大夫与检验医师的协作，内分泌提示性腺功能改善，精液可见少量精子，最终经二代试管婴儿技术治疗成功获得血缘后代。本案例从明确诊断到内分泌治疗，再到最后的试管婴儿助孕治疗的全过程，激素水平的监测均发挥了关键作用，充分体现了生殖内分泌检验在辅助生殖临床应用中的重要价值。

　　专家点评

　　准确且稳定的内分泌结果，是辅助生殖技术中评估卵泡生长发育的重要监测指标。作者选题巧妙，思维严谨，通过低促性腺激素性无精子症患者助孕过程，向我们展示了生殖内分泌检验在男方无精症的治疗和女方卵泡发育的监测中的重要作用。该案例中临床和检验医师通力合作，完美解决了辅助生殖临床的重要问题，是检验助力临床工作的一个典型案例。

　　点评专家：李刚，郑州大学第一附属医院生殖医学中心副主任医师

　　参考文献

　　[1]MatsumotoAM, Snyder PJ, Bhasin S, et a1．Stimulationof spermatogenesis with recombinant human follicle-stimulatinghormone (follitropin alfa;GONAL-f):long-term treatment in azoosper-micnlen with hypogonadotropie hypogonadism [J]. Fertil Steril, 2009,92(3):979-990.

　　[2]赵芳雅,陈海冰.男性低促性腺激素性性腺功能减退症的诊治[J].中华内分泌代谢杂志,2013, 29(11): 998-1001.

　　[3]中华医学会内分泌学分会性腺学组,特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识,中华内科杂志,2015,8(8): 739-743.

　　[4]WameDW, Decosterd G, Okada H,et a1. A combined analysis of data toidentify predictive factors for spermatogenesis in men withhypogonadotropic hypogonadism treated with recom-binant humanfollicle-stimulating hormone and human chorionicgonadotropin[J].Fertil Steril, 2009, 92(2): 594-604.

　　[5]黄炳昆,茅江峰,徐洪丽等.GnRH脉冲输注与HCG／HMG联合肌注对男性IHH患者生精治疗疗效比较[J].中华医学杂志,2015, 95(20): 1568-1571.

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